ARRIBA: Micrografía electrónica de barrido en pseudocolor de un intestino fetal humano de 14 semanasTHET TUN AUNG Y BENOIT MALLERET, FACULTAD DE MEDICINA NUS YONG LOO LIN
Actualización (24 de noviembre): En una carta a Cell publicada hoy, un grupo de investigadores argumenta que el estudio de Ginhoux y sus colegas no controló adecuadamente la posibilidad de contaminación de las muestras, y que estudios mejor diseñados no han encontrado evidencia de que los fetos estén colonizados con microbios. Los autores del estudio defienden sus métodos en una carta diferente publicada hoy.
Durante la última década, los científicos han demostrado que el sistema inmunitario fetal El sistema entra en funcionamiento mucho antes de lo que se pensó inicialmente, pero qué tipo de antígenos entrena a las células inmunitarias nacientes y cómo esto afecta el desarrollo posterior siguen siendo preguntas abiertas. En un estudio publicado el 1 de junio en Cell, los investigadores determinaron que los fetos humanos del segundo trimestre albergan bacterias vivas en los tejidos de todo el cuerpo que pueden activar las células T fetales.
Lo que me emociona de este artículo es que proporciona evidencia, no solo de que hay exposición microbiana en el útero. . . pero que es importante para la educación del sistema inmunitario fetal en desarrollo, especialmente las células T de memoria, que son importantes para preparar al recién nacido para hacer frente a exposiciones antigénicas adicionales, exposiciones microbianas y posibles exposiciones patógenas infecciosas, dice Indira Mysorekar, bióloga de la Universidad de Washington. Facultad de Medicina, autor de un comentario que aparecerá en Cell sobre el nuevo estudio. Respalda otros estudios que han aparecido recientemente que sugieren que existe una exposición en el útero y que la educación fetal [inmune] comienza en el útero.
En 2017, el inmunólogo Florent Ginhoux de A*STAR en Singapur y sus colegas demostraron que el sistema inmunitario fetal esté operativo en el segundo trimestre del embarazo. Parece que el sistema inmunitario fetal es bastante funcional rápida y tempranamente, explica. Los hallazgos contradicen la suposición de larga data de que los bebés reciben su primer gran desafío inmunológico cuando nacen y entran en contacto con el mundo exterior, comenzando con el microbioma vaginal, agrega. Si bien el trabajo de otros grupos ha confirmado la aparición del sistema inmunitario fetal en el segundo trimestre, todavía no está claro qué antígenos reconocen las células inmunitarias fetales.
Para responder a esta pregunta, Ginhoux se asoció nuevamente con Jerry Chan y Salvatore Albani. de la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur y Naomi McGovern, ex postdoctorado en A*STAR que ahora dirige su propio laboratorio en la Universidad de Cambridge en el Reino Unido. Los investigadores utilizaron la secuenciación del ARN ribosómico 16S en varios tejidos fetales y placentarios obtenidos de abortos durante el segundo trimestre para mostrar que había rastros de microbios presentes en el intestino, los pulmones y la piel del feto, así como en la placenta.
Para descartar la contaminación como fuente del ADN bacteriano, los investigadores enviaron muestras fetales a colaboradores del Instituto Weizmann en Israel, quienes también encontraron evidencia de ADN bacteriano. El equipo también secuenció numerosos controles: los tampones utilizados para limpiar herramientas en el hospital y en el laboratorio, hisopos de las manos de los investigadores que manipularon muestras fetales y tocaron cualquier superficie que pudiera haber estado en contacto con el tejido fetal, y todos los reactivos que se usaron para extraer y secuenciar el ADN.
Al comparar la señal de los controles con la de los tejidos fetales, el equipo identificó una firma genética correspondiente a microbios específicos presentes en los fetos. Es una señal de biomasa baja, pero es poco probable que sea ruido, dice Ginhoux.
El equipo cultivó bacterias vivas a partir de tejido fetal en cultivo, incluidos algunos de esos microbios específicos que no se encontraron en los controles. Luego, prepararon intestinos fetales, el tejido que mostró evidencia de la comunidad microbiana más grande, además de la piel, para microscopía electrónica de barrido. El tejido intestinal provino de un feto a las 10 semanas de edad gestacional estimada y tres a las 14 semanas de edad gestacional estimada. Para nuestra sorpresa, pudimos encontrar microbios en los intestinos de los fetos de 14 semanas, pero no en los de 10, dice Ginhoux, lo que sugiere que las bacterias colonizan el intestino después de cierto punto en el desarrollo. Las bacterias se ubicaron solo en áreas específicas de la luz intestinal, en estructuras que parecían estar unidas a la mucina, una sustancia similar a la mucosidad liberada por las células epiteliales.
Micrografía electrónica de barrido representativa de un niño de 14 semanas. Viejo intestino medio fetal humano que muestra el área de la mucosa con bacterias (flechas rojas)Cell, doi:10.1016/j.cell.2021.04.039, 2021
Finalmente, los investigadores demostraron que algunas de las especies bacterianas que encontraron en los fetos podían activar las células T de memoria aisladas de tejidos fetales en un sistema in vitro que diseñaron para monitorear la activación y expansión de las células T. Es probable que algunas de las células T que encontramos activadas en el tejido hayan sido educadas o hayan sido activadas para responder a los microbios que fueron aislados, explica Ginhoux. Los hallazgos indican que los microbios son uno de los factores involucrados en el desarrollo inmunitario temprano del ser humano y pueden ser la base de esa salud e inmunidad humanas de por vida.
Es muy intrigante pensar que estás teniendo esta exposición temprana a las bacterias, dice Donna Farber, inmunóloga de la Universidad de Columbia que no participó en el estudio. Y entonces la pregunta es, ¿de dónde viene esa bacteria? pregunta.
La transmisión vertical de organismos microbianos de madre a hijo es un mecanismo completamente desconocido, coincide Ginhoux. Hay mucha comunicación e intercambio entre la madre y el feto durante el desarrollo.
Otra pregunta abierta, según Mysorekar, es cómo la exposición intrauterina a los microbios afecta el desarrollo inmunitario del feto. ¿Cuáles son las señales que están siendo detectadas o recibidas por las células inmunitarias fetales que están iniciando su educación? ella pregunta. Este trabajo abre el campo y realmente subraya que hay muchas preguntas por abordar.