Jianyi «Jay» Zhang. Crédito: UAB
Un ataque cardíaco mata las células del músculo cardíaco, lo que genera una cicatriz que debilita el corazón y, a menudo, conduce a una insuficiencia cardíaca. La falta de reparación muscular se debe a la capacidad muy limitada de proliferación de las células del músculo cardíaco de los mamíferos, excepto por un breve período alrededor del nacimiento.
Por lo tanto, se pensó que un producto farmacéutico llamado TT-10, que actúa a través de los componentes de la vía de señalización Hippo-Yap para estimular la proliferación de células del músculo cardíaco, ofrecía una promesa para tratar los ataques cardíacos. Las inyecciones intraperitoneales de TT-10 en un modelo de ataque cardíaco en ratones hace varios años promovieron al principio la proliferación de células del músculo cardíaco y mostraron disminuciones en el tamaño del área muerta del músculo cardíaco, conocida como infarto, una semana después de la administración. Sin embargo, esas primeras mejoras fueron seguidas por un empeoramiento de la función cardíaca en momentos posteriores.
Entonces, Jianyi «Jay» Zhang, MD, Ph.D., y sus colegas del Departamento de Ingeniería Biomédica de la Universidad de Alabama en Birmingham formuló una pregunta simple: ¿Qué pasaría si TT-10 se cargara en nanopartículas hechas de ácido poliláctico-co-glicólico, o PLGA, que luego permitiría la liberación lenta de TT-10?
De hecho, la liberación lenta resultó ser beneficiosa, como informan Zhang y sus colegas de la UAB en la revista JCI Insight. La liberación lenta mediada por nanopartículas de TT-10 mejoró la potencia y la durabilidad del tratamiento con TT-10 para la reparación del músculo cardíaco en el modelo de ataque cardíaco de ratón.
La inyección de nanopartículas de TT-10 en el músculo cardíaco infartado mejoró la función cardíaca medida por fracciones de eyección significativamente mejoradas y acortamiento funcional, y disminuciones significativas en los diámetros telesistólicos y telediastólicos en comparación con grupos de ratones tratados con solución salina, nanopartículas vacías o solución directa de TT-10. Además, los corazones tratados con nanopartículas TT-10 tenían tamaños de infarto significativamente más bajos y proporciones de peso del corazón/peso corporal más bajas en comparación con los otros tres grupos, que tenían medidas similares. Todas estas medidas indicaron una función cardíaca mejorada para el grupo de nanopartículas TT-10.
Los investigadores también midieron los efectos de TT-10 en la biología de las células del músculo cardíaco, conocidas como cardiomiocitos, y en varios marcadores de actividad celular. reproducción, tanto en cultivo como en el modelo de ataque cardíaco de ratón.
Los cardiomiocitos de células madre pluripotentes inducidos por humanos cultivados en diferentes concentraciones de TT-10 mostraron marcadores moleculares aumentados para la proliferación, la fase S de la célula (cuando la célula replica el contenido de su genoma), la fase M del ciclo celular (cuando la célula divide el ADN copiado) y la citocinesis (cuando el citoplasma de las dos células hijas se divide en dos). La actividad máxima se observó en concentraciones de TT-10 de 10 a 20 micromolar.
Los cardiomiocitos cultivados también mostraron una reducción significativa de la muerte celular programada, o apoptosis, y una proporción significativamente mayor de cardiomiocitos con el coactivador transcripcional Yap ubicado en los núcleos. Esa presencia de Yap en el núcleo, donde ayuda activamente a la expresión génica, es consistente con el papel de la señalización de Hippo-Yap en la regeneración cardíaca, dice Zhang.
Corazones tratados con nanopartículas TT-10 en el corazón de ratón El modelo de ataque tenía dramáticamente más cardiomiocitos en la zona fronteriza que mostraban marcadores de proliferación celular, crecimiento en fase M y ubicación nuclear de Yap una semana después del infarto, en comparación con los otros tres grupos de tratamiento. La zona fronteriza es el área próxima al infarto. Además, el tratamiento con nanopartículas TT-10 pareció promover el crecimiento de los vasos sanguíneos, lo que se conoce como angiogénesis.
Esto sugiere que las mejoras en la recuperación del miocardio observadas en los ratones tratados con nanopartículas TT-10 parecían ser, al menos parcialmente, atribuible a la activación de la señalización de Hippo-Yap y la proliferación de cardiomiocitos, dicen los investigadores de la UAB.
«Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que las nanopartículas de PLGA podrían usarse para mejorar la eficiencia de la administración del tratamiento para numerosos medicamentos cardiovasculares». dijo Zhang. «Además, aunque los animales de nuestra investigación actual fueron tratados con nanopartículas TT-10 a través de inyecciones intramiocárdicas directas durante una cirugía a tórax abierto, las nanopartículas de PLGA son totalmente compatibles con métodos de administración clínica menos invasivos, como la administración miocárdica transtorácica basada en catéter o guiada por eco. inyección».
Los coautores con Zhang en el estudio, «las nanopartículas cargadas con TT-10 promueven la proliferación de cardiomiocitos y la reparación cardíaca en un modelo de ratón con infarto de miocardio», son Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou y Yuji Nakada, Departamento de Ingeniería Biomédica de la UAB; y Jinfu Yang, Segundo Hospital Xiangya, Universidad Central del Sur, Changsha, China. Chen es un académico visitante del Segundo Hospital Xiangya, Universidad Central del Sur.
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La recuperación de un ataque cardíaco se ayuda mediante la inyección de células del músculo cardíaco que sobreexpresan la ciclina D2 Más información: Wangping Chen et al, las nanopartículas cargadas con TT-10 promueven la proliferación de cardiomiocitos y la reparación cardíaca en un ratón modelo de infarto de miocardio, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.151987 Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: La liberación lenta de un fármaco, TT-10, mejora la recuperación de un ataque cardíaco en un modelo de ratón (22 de octubre de 2021) recuperado 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-drug-tt-heart-recovery-mouse.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.