El VPI10463 y el M68 representan el clásico y el hipervirulento C. difficile, respectivamente. GTD-VPI modifica preferentemente las GTPasas de la familia Rho (Cdc42, por ejemplo) mediante glucosilación, mientras que GTD-M68 modifica de forma más eficaz las R-Ras. Debido a su diferente selectividad hacia las GTPasas de la familia Rho o Ras, estas dos variantes diferentes de TcdB causan dos tipos distintos de efectos citopáticos. Crédito: Facultad de Medicina de la UCI
Un estudio dirigido por la Universidad de California en Irvine sugiere que el dominio de la glucosiltransferasa (GTD) es un objetivo molecular ideal para las intervenciones terapéuticas para la infección por Clostridioides difficile (CDI). Estos hallazgos pueden conducir a nuevos tratamientos para combatir esta enfermedad mortal.
Con base en sus hallazgos que establecieron la base estructural para el reconocimiento de la toxina B de las familias Rho y R-Ras de GTPasas pequeñas, el estudio, titulado «Bases estructurales para la modificación selectiva de las GTPasas Rho y Ras por la toxina B de Clostridioides difficile», fue publicado hoy en Sciences Advances.
La CDI es la principal causa de diarrea asociada a antibióticos y muertes asociadas a gastroenteritis en todo el mundo, y representa 500 000 casos y 29 000 muertes al año en los EE. UU. Clasificado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades como una de las principales amenazas para la salud. Existe una creciente preocupación mundial en torno a la aparición y propagación de cepas hipervirulentas de C. difficile, similar a la aparición de nuevas variantes de virus en la actual pandemia de COVID. TcdB es una de las dos exotoxinas homólogas de C. difficile, y TcdB sola es capaz de causar el espectro completo de enfermedades CDI.
«Nos enfocamos en la estructura y función de la GTD crucial de TcdB, que es la ‘ cabeza armada.’ La GTD es administrada por la toxina dentro de las células huésped y causa la mayor parte del daño citosólico en los pacientes», dijo Rongsheng Jin, Ph.D., profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina de la UCI y autor correspondiente. «Descubrimos mecanismos moleculares mediante los cuales GTD reconoce y bloquea específicamente las funciones fisiológicas de las familias de enzimas GTPasas Rho y R-Ras humanas que son moléculas de señalización cruciales».
El equipo también demostró cómo la forma clásica de TcdB y el TcdB hipervirulento reconocen sus objetivos humanos de diferentes maneras, lo que conduce a distintos cambios estructurales en las células huésped causados por la invasión bacteriana.
«Una vez que el GTD de TcdB está dentro de las células, está protegido por nuestras células y se vuelve inaccesible a la inmunoterapia pasiva. Pero nuestros estudios sugieren que se podrían desarrollar inhibidores de moléculas pequeñas para desarmar el GTD, lo que eliminará directamente la causa raíz de los síntomas de la enfermedad y el daño celular», dijo Jin. «Esta nueva estrategia puede integrarse potencialmente y complementar otros regimientos de tratamiento de CDI».
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El estudio revela una nueva diana terapéutica para la infección por C. difficile Más información: Zheng Liu et al, Bases estructurales para la modificación selectiva de las GTPasas Rho y Ras por la toxina B de Clostridioides difficile, Avances científicos (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi4582. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi4582 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de California, Irvine Cita: El estudio sugiere un nuevo objetivo molecular para intervenciones terapéuticas dirigidas a la infección por C. difficile (22 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-molecular-therapeutic-interventions-aimed-difficile.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.