Las subunidades SDH (B, C, D) están subexpresadas significativamente en ccRCC y se asocian con una supervivencia notablemente peor. (AC) El análisis del conjunto de datos TCGA-KIRC reveló que las subunidades SDH SDHB, SDHC y SDHD están significativamente reguladas a la baja en el tumor ccRCC (n = 573) en comparación con el tejido renal normal (n = 72) (P < 0,05 para cada subunidad ). Las comparaciones emparejadas de ccRCC tumornormal se muestran en el Apéndice SI, Fig. S1. (D, E) SDHB y SDHD La inmunohistoquímica en ccRCC primario frente al tejido renal normal adyacente reveló una regulación a la baja de ambas subunidades en ccRCC a nivel de proteína. La intensidad de la mancha estaba en una escala de 0 (negativa) a 4+ (muy positiva). Para ambos anticuerpos, las células tubulares no neoplásicas en la resección se tiñeron consistentemente más fuerte que las células de carcinoma de células claras (n = 30, valores de p de prueba t pareados de 1.4E-08 y 4.2E-06 para SDHB y SDHD, respectivamente). Se muestran imágenes IHC representativas (caso 23). Solo dos de los 30 casos no tuvieron una disminución en la puntuación de intensidad SDHB o SDHD en ccRCC en comparación con el riñón normal adyacente. (FK) Los análisis de supervivencia del conjunto de datos TCGA-KIRC revelaron una supervivencia general (OS) (FH) y una supervivencia libre de enfermedad (DFS) (IK) notablemente peores con una expresión más baja de SDHB, SDHC y SDHD. El índice de riesgo (HR) de OS para la expresión alta (n = 129) versus baja (n = 129) de SDHB, SDHC y SDHD fue 0,32, 0,39 y 0,34, respectivamente (cuartiles alto versus bajo, P < 0,001 para cada uno). El HR de DFS para SDHB, SDHC y SDHD alto (n = 129) versus bajo (n = 129) fue 0,29, 0,4 y 0,37, respectivamente (cuartiles alto versus bajo, P < 0,001 para cada uno). Crédito: DOI: 10.1073/pnas.2106947118
Un equipo de investigadores descubrió que la subexpresión de una enzima metabólica específica es una característica de modulación epigenética común y adversa en el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC), según un estudio reciente publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los hallazgos demuestran que la deficiencia funcional de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH) es una característica común del ccRCC, que representa el 80 % de todos los cánceres de riñón y no se limita solo al 0,05 al 0,5 % de los casos de cáncer de riñón. cánceres con mutaciones de la línea germinal SDH, según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
«Anteriormente, la actividad SDH reducida se consideraba patógenamente relevante solo en 0.05 a 0.5 por ciento de los cánceres de riñón asociados con mutaciones de la línea germinal en SDH genes que codifican subunidades. Lo que ahora estamos mostrando es que la actividad SDH reducida es en realidad patogénicamente relevante en una gran mayoría de ccRCC, a través de la subexpresión de las subunidades SDH, y ccRCC representa alrededor del 80 por ciento de todos los cánceres de riñón «, dijo Niraj Shenoy, MD , Ph.D., profesor asociado de Medicina en la División de Hematología y Oncología y autor principal del estudio.
SDH es la única enzima metabólica que se sabe que desempeña un papel tanto en el ácido tricarboxílico (TCA) ciclo y th La cadena de transporte de electrones, procesos que son esenciales para que las células generen y liberen energía. La actividad SDH reducida impide la conversión metabólica de succinato a fumarato en el ciclo TCA y conduce a la acumulación de succinato, que tiene efectos oncogénicos a través de la modulación epigenética, que se destaca aún más en el estudio actual.
El 2016 La clasificación de tumores renales de la OMS identifica el «carcinoma renal con deficiencia de SDH» como una entidad separada, que se refiere principalmente a los cánceres de riñón asociados con mutaciones de la línea germinal en cualquiera de las subunidades de SDH, que representa del 0,05 al 0,5 por ciento de los cánceres de riñón.
Para determinar aún más el papel general de la pérdida de SDH en la patogénesis y progresión del cáncer de riñón, Shenoy y sus colaboradores utilizaron varias técnicas de biología molecular para estudiar las líneas de células tumorales ccRCC, muestras de tumores primarios, así como datos del programa The Cancer Genome Atlas a través de National Cancer Institute.
Los investigadores encontraron que la deficiencia de SDH era frecuente en una gran mayoría de pacientes con ccRCC, que representa aproximadamente el 80 por ciento de todos los cánceres de riñón, y contribuyó a los efectos epigenéticos adversos. Además, la deficiencia de SDH se asoció con una peor supervivencia general y libre de enfermedad en estos pacientes. Luego, los autores arrojaron luz sobre los mecanismos moleculares que conducen a la regulación a la baja de SDH en ccRCC y las consecuencias biológicas adversas de esta regulación a la baja.
Los hallazgos han llevado a los investigadores a pedir a la OMS que cambie el nombre de «SDH «carcinoma renal deficiente» como «carcinoma renal asociado a la mutación de la línea germinal SDH», tanto por la precisión de la nomenclatura como para evitar confusiones al reconocer un pequeño grupo de pacientes con cáncer de riñón que tienen manifestaciones clínicas y patológicas distintas.
» Si bien creemos que nuestros hallazgos justifican un cambio en la nomenclatura, la parte más significativa del trabajo arroja luz sobre la inmensa relevancia oncogénica y los mecanismos moleculares involucrados en la regulación a la baja de SDH en ccRCC», dijo Shenoy, quien también es miembro de el Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern.
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Nueva diana celular posible para tratar el carcinoma de células renales de células claras Más información: Ritesh K. Aggarwal et al, La deficiencia funcional de succinato deshidrogenasa es una característica adversa común del cáncer, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2106947118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Northwestern Cita: El estudio identifica el papel ampliado de la enzima metabólica en el riñón cancer (21 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-role-metabolic-enzyme-kidney-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.