Fig.1 La edición de ARN de adenosina a inosina en ARN de doble cadena (dsRNA) mediada por ADAR1 p150 evita la activación de MDA5 que puede conducir a una activación aberrante de la inmunidad innata. Durante este proceso de edición, el dsRNA diestro se transforma en dsRNA zurdo (forma Z), que está mediado por el dominio Z de ADAR1 p150. Esto es necesario para mantener la función de edición de ARN adecuada de esta enzima. Crédito: Taisuke Nakahama et al.
Al igual que el ADN, las moléculas de ARN contienen información a través de combinaciones únicas de cuatro nucleótidos diferentes. Sin embargo, a través de un proceso molecular llamado edición de ARN, se pueden realizar cambios químicos en los nucleótidos de adenosina que los convierten en un nucleótido llamado inosina mediante enzimas conocidas como adenosina desaminasas (ADAR). La modificación del ARN mediada por ADAR es esencial para la supervivencia y se han identificado dos ADAR, ADAR1 y ADAR2, en mamíferos. En un artículo publicado recientemente en Immunity, un grupo de la Universidad de Osaka estudió ratones que contenían mutaciones específicas en ADAR1 y descubrió que los defectos en la unión del ARN de la enzima mutante conducían a un crecimiento y desarrollo anormales en los ratones.
Existen dos versiones de la proteína ADAR1 en células de ratón: p110 y p150. Investigaciones anteriores sugirieron que ADAR1 edita el ARN de doble cadena (dsRNA) para que un sensor celular llamado MDA5 lo reconozca correctamente como ARN «propio» y no lo confunda con el ARN viral (lo que llevaría a MDA5 a inducir una respuesta inmune). Curiosamente, la enzima ADAR1 p150 contiene un dominio de unión específico para un tipo especial de ARN llamado Z-ARN. El ARN de doble cadena normalmente forma una estructura helicoidal dextrógira, pero el Z-ARN es un dsARN que forma una estructura dextrógira.
«Las mutaciones en ADAR1 p150, incluso dentro del dominio que reconoce el Z-ARN, han se ha asociado con un trastorno inflamatorio genético conocido como síndrome de Aicardi-Goutires (AGS)», dice el autor principal del estudio, Taisuke Nakahama. «Queríamos examinar cómo esta función biológica afecta la patogénesis de AGS».
Para investigar esto, el equipo generó ratones de laboratorio alterados genéticamente que tenían una mutación puntual en ambos alelos del gen que codifica ADAR1 p150. Esta mutación abolió la capacidad de unión de Z-RNA del mutante ADAR1. Los ratones mutantes mostraron un crecimiento severamente inhibido en relación con los ratones de tipo salvaje (no mutantes).
Fig. 2 Los ratones knock-in (KI) mutados en el dominio de unión Z-RNA (ZBD) ADAR1 p150 muestran un retraso severo del crecimiento acompañado de AicardiGoutires encefalopatía similar al síndrome (AGS). Las imágenes representativas de la tinción de cerebros con hematoxilina y eosina muestran un ventrículo lateral agrandado (*) y vacuolización de la sustancia blanca (flecha) en ratones KI mutados en ZBD. Los niveles de expresión de genes estimulados por interferón (el ARNm de Ifit1 se muestra como un gen representativo) aumentan, especialmente en el cerebro, en ratones mutantes. Estas anomalías mejoraron mediante la eliminación simultánea de MDA5 (MDA5 KO). Crédito: Taisuke Nakahama et al.
«Los ratones mutantes tenían órganos desarrollados de manera anormal, incluidos los críticos como el cerebro, el bazo y el colon», explica el autor principal, Yukio Kawahara. «De manera fascinante, sus cerebros malformados mostraron características similares a las de la encefalopatía observada en pacientes humanos con AGS».
Los ratones mutantes también mostraron altos niveles de expresión de genes estimulados por interferón, lo que resultó en un estado inflamatorio crónico. A través de experimentos mecánicos adicionales, el equipo demostró que el dominio de unión a Z de ADAR1 p150 es esencial para la edición adecuada del ARN catalizada por esta enzima.
«Nuestro trabajo sugiere que la interacción de este dominio con el ARN Z es una etapa inicial crítica paso para evitar que el sistema inmunitario crea que esta molécula es un invasor extraño», explica Nakahama.
Este estudio identifica el reconocimiento incorrecto de Z-RNA como un contribuyente a la patogénesis de AGS. Estos hallazgos ayudarán en el desarrollo de nuevos métodos terapéuticos para tratar este trastorno y también pueden ayudarnos a comprender mejor las respuestas a las infecciones de virus de ARN como el SARS-CoV-2.
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Una prometedora terapia preclínica contra el cáncer aprovecha una vía de muerte celular recientemente descubierta Más información: Taisuke Nakahama et al, Mutaciones en la adenosina desaminasa ADAR1 que previenen la unión del Z-ARN endógeno inducir la encefalopatía similar al síndrome de Aicardi-Goutires, Immunity (2021). DOI: 10.1016/j.immuni.2021.08.022 Información de la revista: Immunity
Proporcionado por la Universidad de Osaka Cita: Cuando su cuerpo no reconoce su propia izquierda- handed RNA (2021, 21 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-body-doesnt-left-handed-rna.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.