Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un medio por el cual las células cancerosas modifican la conversión de células inmunitarias conocidas como macrófagos de destructores de tumores a partidarios de su crecimiento y supervivencia. La nueva investigación, dirigida por Ping-Chih Ho de Ludwig Lausanne y la becaria postdoctoral Giusy Di Conza, revela que en modelos de ratón del melanoma del cáncer de piel, esta transformación de los macrófagos dentro de los tumores es provocada por una molécula de grasa, o lípido, liberada por las células cancerosas. .
El estudio, publicado en la edición actual de Nature Immunology, también identificó algunos de los eventos clave y actores moleculares que impulsan esta «polarización» de los macrófagos asociados a tumores (TAM). Ho, Di Conza y sus colegas muestran que el lípido responsable, la -glucosilceramida, se une a un receptor en los TAM, lo que desencadena una respuesta de estrés dentro de un orgánulo celular tubular conocido como retículo endoplásmico (RE). Esto, a su vez, desencadena al menos dos cascadas de señalización dentro de la célula, que impulsan la expresión de genes en los macrófagos que facilitan su transformación.
«Además de exponer un mecanismo previamente desconocido por el cual los tumores manipulan el sistema inmunitario sistema en su propio beneficio, nuestro estudio identifica eventos de señalización que podrían ser farmacéuticamente dirigidos para empujar a los macrófagos hacia un fenotipo antitumoral para la terapia del cáncer», dijo Di Conza, quien es el primer autor del artículo.
Ho, Di Conza y sus colegas comenzaron estos estudios con la observación de que los TAM protumorales muestran dos rasgos curiosos: un contenido de lípidos más alto de lo habitual y una inflamación de su RE. La hinchazón suele ser un signo de estrés ER, y el equipo también detectó niveles elevados de proteínas de respuesta al estrés en los TAM protumorales. Una de esas formas de proteína de XBP1 recientemente vinculada a la supresión de la función de otras células inmunitarias parecía ser necesaria para sesgar los TAM hacia un estado o fenotipo protumoral.
Estas observaciones encajan con otra evidencia emergente de que el metabolismo anormal de los lípidos en las células cancerosas provoca la acumulación de lípidos en el microambiente del tumor que inhiben la inmunidad antitumoral.
«Sabemos que los metabolitos en el tumor son importantes para dar forma no solo al fenotipo del tumor, sino también a la inmunidad células que residen en el microambiente del tumor», dijo Di Conza. «Entonces, nos preguntamos si existe un vínculo metabólico entre las células cancerosas y los macrófagos que le dice a un macrófago que se convierta en un tipo malo».
El equipo probó esta posibilidad al eliminar los lípidos del medio acondicionado en el que se encontraba el ratón. se cultivaron células tumorales. Hacer esto evitó la conversión de TAM en el fenotipo protumoral.
A continuación, el equipo buscó identificar el lípido particular que desencadena la polarización de TAM. Irónicamente, la pandemia de COVID-19 los ayudó en esta difícil tarea. Al no poder ingresar al laboratorio durante el confinamiento por la pandemia, Di Conza pasó parte del tiempo revisando datos sobre genes involucrados en el reconocimiento y la unión de lípidos. Allí, encontró una nueva pista.
Un receptor de lípidos que se encuentra en la superficie de los macrófagos, conocido como Mincle, se mostró notoriamente activo cuando se expuso al medio en el que crecían las células cancerosas del ratón. Mincle puede inducir respuestas de estrés del RE y la acumulación de lípidos en macrófagos, las mismas características que Di Conza y su equipo habían observado en los TAM protumorales.
Cuando los investigadores bloquearon la actividad de Mincle usando un anticuerpo, observaron una marcada reducción en la polarización de TAM hacia un estado protumoral.
La participación de Mincle llevó a los investigadores a observar más de cerca la -glucosilceramida, un lípido liberado en el microambiente del tumor que se une a Mincle. Inhabilitar su producción por parte de las células cancerosas dio como resultado menos TAM protumorales y un crecimiento tumoral más lento en ratones.
«Basándonos en el hallazgo, nuestra especulación es que las células cancerosas regulan al alza este lípido como respuesta al estrés», dijo Ho, miembro asociado del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, Lausana. «La secreción de -glucosilceramida luego informa a las células circundantes que esas células cancerosas necesitan ayuda. También ayuda a facilitar el sesgo funcional de los macrófagos en el microambiente tumoral para volverse protumorigénicos».
Experimentos posteriores revelaron además que XBP1 se activa en los TAM protumorales, y la eliminación de este gen ralentizó el crecimiento del tumor, lo que indica que XBP1 no solo es vital para la polarización de TAM, sino que también respalda la supervivencia de las células cancerosas.
Además, XPB1 por sí solo no es suficiente para promover la fenotipo protumoral. Otros experimentos indicaron que otra cascada de señalización se coordinaba con la que involucraba a XBP1 para inducir la polarización de TAM. Esto resultó ser una vía que involucra una proteína de señalización y un factor de transcripción llamado STAT3, que se une al ADN y regula directamente la expresión de genes.
Ahora que se han identificado algunos de los eventos clave y actores moleculares en la polarización de TAM identificados, puede ser posible atacarlos farmacéuticamente para ralentizar o incluso revertir el proceso.
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Una posible terapia de combinación para las metástasis cerebrales del cáncer de mama Más información: Giusy Di Conza et al, La reorganización de la composición de lípidos en la membrana del retículo endoplásmico inducida por tumores sostiene la supervivencia de los macrófagos y actividad protumoral, Nature Immunology (2021). DOI: 10.1038/s41590-021-01047-4 Información de la revista: Nature Immunology
Proporcionado por Ludwig Cancer Research Cita: Cómo las células cancerosas modifican los macrófagos para apoyar el crecimiento del cáncer (2021, 25 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-cancer-cells-macrophages-growth.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.