ARRIBA: ISTOCK.COM, ANNA SEMENCHENKO
Desde los primeros informes de una afección grave relacionada con la COVID-19 llamada multisistémica síndrome inflamatorio en niños A pocos meses de la pandemia, médicos y científicos han unido esfuerzos para comprenderlo, pero su causa aún es incierta. Según un estudio publicado en The Journal of Clinical Investigation el 25 de mayo, los investigadores proponen que se produce cuando las partículas virales en el intestino de estos pacientes llegan a la sangre. Descubrieron que semanas después de una infección inicial por SARS-CoV-2, los niños tenían ARN viral en las heces y antígenos en la sangre junto con marcadores de intestino permeable, lo que sugiere que el tráfico de antígenos específicamente, la proteína pico del SARS-CoV-2 del intestino al torrente sanguíneo podría estar impulsando MIS-C.
Este trabajo agrega una perspectiva adicional sobre la patogenia de este síndrome, dice Petter Brodin, un inmunólogo pediátrico en el Instituto Karolinska y el Hospital Universitario Karolinska en Suecia que no participó en el estudio.
En adultos, la enfermedad grave de COVID-19 está asociada con la presencia del virus en la sangre, dice Lael Yonker, neumóloga pediátrica del Hospital General de Massachusetts y coautora del estudiar. Aunque los médicos buscaron, no detectaron el virus en la sangre de los niños con MIS-C, una condición hiperinflamatoria rara y grave que es responsable de la muerte de 35 niños en los EE. UU. Si no hay virus completos en la sangre, tal vez podría haber partículas virales, dice Yonker, razonó su equipo. Entonces decidieron buscar antígenos en la sangre.
En el estudio participaron 100 niños (19 con MIS-C, 26 con COVID-19 agudo y 55 controles sanos). Encontraron niveles significativamente más altos de antígenos virales en la sangre de pacientes con MIS-C que en el resto de los niños.
[Esto] desacredita la idea de que no hay virus y que esto es totalmente posviral.
Anne Rowley, Northwestern University y Ann & Hospital Infantil Robert H. Lurie de Chicago
Los investigadores no habían podido detectar previamente partículas virales notables en las secreciones respiratorias de la mayoría de los niños con MIS-C, por lo que los antígenos en la sangre deben haber venido de algún otro lugar. El predominio de síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, inapetencia) en MIS-C motivó al equipo a buscar en el intestino. Analizaron las heces de estos niños y encontraron evidencia de ARN viral. Aparentemente, el SARS-CoV-2 había encontrado un nicho.
El equipo también descubrió que los pacientes con MIS-C mostraron niveles significativamente más altos de zonulina, una proteína que modula las uniones estrechas intercelulares, que los otros niños en el estudio. Los altos niveles de zonulina se asocian con una mayor permeabilidad del intestino y se han implicado en varios trastornos, incluida la enfermedad celíaca.
Según los autores, la presencia prolongada del virus en el intestino podría alterar su microbioma , estimulando la liberación de zonulina. La pérdida subsiguiente de la integridad de las barreras de la mucosa gastrointestinal conduce a la fuga de la proteína espiga a la sangre, especulan. Trabajos previos en los que participaron los autores de este estudio han propuesto que una subunidad de la espiga actúa como un superantígeno, desencadenando la respuesta hiperinflamatoria observada en pacientes con MIS-C. La proteína espiga que se filtra del intestino a la sangre podría completar el modelo de cómo se produce la afección.
La reacción grave al COVID-19 de los niños tiene una firma inmunitaria única
Anne Rowley, una especialista en enfermedades infecciosas pediátricas de la Universidad Northwestern y la Ann & Robert H. Lurie Childrens Hospital of Chicago, dice que lo más destacado de este artículo es la carga viral detectada en el intestino durante el curso de MIS-C. Todos en el campo se refieren a MIS-C como un evento posviral, dice, pero todo eso se basa en análisis de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio. Si estos datos son correctos, dice, esto desacredita la idea de que no hay virus y que esto es totalmente posviral.
Rowley agrega que tiene algunas preocupaciones con respecto a diferentes aspectos de los datos. Por ejemplo, está desconcertada por los niveles de antígeno de pico detectados en la sangre de controles sanos y se pregunta si los anticuerpos utilizados para detectarlo son fiables. En un correo electrónico de seguimiento a The Scientist, los autores escriben que esto probablemente se explica por la reactividad cruzada de los anticuerpos con otros coronavirus que causan resfriados comunes, y es por eso que compararon el MIS- C pacientes a una cohorte de controles sanos. Dadas sus diversas preocupaciones, Rowley dice que estos resultados tendrían que ser confirmados por un grupo de investigadores totalmente independiente antes de que me sintiera seguro de que esto explica MIS-C.
Brodin señala que aún no es posible afirmar que un intestino permeable está impulsando MIS-C. Hay muchas condiciones asociadas con el aumento de la permeabilidad intestinal, y estos análisis no pueden decir si esto es una causa o una consecuencia de la enfermedad.
Bloqueo de la zonulina como tratamiento potencial para MIS-C
Animados por sus hallazgos, Yonker y sus colegas solicitaron a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. el uso compasivo de larazotida, un antagonista de la zonulina, en un paciente de MIS-C de 17 meses con antecedentes médicos complejos. El niño pequeño no mejoraba con el tratamiento estándar, que incluía esteroides y anticuerpos intravenosos. Se encontró que larazotida es segura en las pruebas clínicas para tratar la enfermedad celíaca y actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase 3. Después del tratamiento, el paciente de Yonkers mostró una mejoría clínica relacionada con sus síntomas de MIS-C, y sus niveles de antígeno pico en plasma disminuyeron.
Alessio Fasano, gastroenterólogo pediátrico en el Hospital General de Massachusetts y coautor del estudio, dice que este logro, derivado de detener la fuga de antígenos del intestino al torrente sanguíneo, es una indicación de que el intestino permeable es una causa y no una consecuencia del MIS-C. Fasano, quien descubrió la zonulina en 2000, es cofundador de Alba Therapeutics, una compañía que estuvo a cargo de ensayos clínicos anteriores para probar la larazotida para la enfermedad celíaca. Deja claro que no participará en ningún ensayo que use zonulina para tratar el MIS-C.
Rowley dice que los resultados obtenidos de un paciente no prueban nada. La mayoría de los pacientes [MIS-C] eventualmente mejoran, sin importar lo que hagas, dice ella. En teoría, podría respaldar la idea, pero cuando se trata de un solo paciente, podría ser casualidad.
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Según Yonker , el equipo ha tratado a otros cuatro pacientes con larazotida, siguiendo el permiso de uso compasivo de la FDA. El análisis de sus resultados no se ha completado, pero anecdóticamente, dice, estos niños han respondido muy rápidamente al tratamiento, particularmente en sus síntomas gastrointestinales. Yonker reconoce que sin un control con placebo, no es posible saber cómo les habría ido a los pacientes de otra manera, por lo que el equipo está planeando un ensayo clínico para probar esto más a fondo.
Lo que vemos es muy prometedor, pero necesitamos hacer el estudio controlado con placebo para saber realmente su eficacia. Esperamos hacerlo este otoño, dice Yonker.