Organoides minicerebrales que muestran estructuras similares a la corteza. Crédito: Andras Lakatos/Universidad de Cambridge
Investigadores de Cambridge han desarrollado «minicerebros» que les permiten estudiar un trastorno neurológico fatal e intratable que causa parálisis y demencia y, por primera vez, han podido desarrollarlos durante casi un año.
Una forma común de enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica, a menudo se superpone con la demencia frontotemporal (ALS/FTD) y puede afectar a personas más jóvenes que ocurren principalmente después de los 40-45 años. Estas condiciones causan síntomas devastadores de debilidad muscular con cambios en la memoria, el comportamiento y la personalidad. Ser capaz de desarrollar pequeños modelos similares a órganos (organoides) del cerebro permite a los investigadores comprender lo que sucede en las primeras etapas de la ELA/DFT, mucho antes de que los síntomas comiencen a surgir, y detectar posibles fármacos.
En general, los organoides, a menudo denominados «miniórganos», se utilizan cada vez más para modelar la biología y las enfermedades humanas. Solo en la Universidad de Cambridge, los investigadores los usan para reparar hígados dañados, estudiar la infección de los pulmones por SARS-CoV-2 y modelar las primeras etapas del embarazo, entre muchas otras áreas de investigación.
Por lo general, los investigadores toman células de la piel de un paciente y las reprograman de nuevo a su etapa de células madre, una etapa muy temprana de desarrollo en la que tienen el potencial de convertirse en la mayoría de los tipos de células. Luego, estos pueden crecer en cultivo como grupos 3D que imitan elementos particulares de un órgano. Dado que muchas enfermedades son causadas en parte por defectos en nuestro ADN, esta técnica permite a los investigadores ver cómo los cambios celulares, a menudo asociados con estas mutaciones genéticas, conducen a la enfermedad.
Científicos del Centro John van Geest para la Reparación Cerebral de la Universidad de Cambridge utilizó células madre derivadas de pacientes que padecían ELA/FTD para desarrollar organoides cerebrales. Estos se asemejan a partes de la corteza cerebral humana en términos de sus hitos de desarrollo embrionario y fetal, arquitectura 3D, diversidad de tipos de células e interacciones célula-célula.
Aunque esta no es la primera vez que los científicos desarrollan minicerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, la mayoría de los esfuerzos solo han podido desarrollarlos durante un período de tiempo relativamente corto, lo que representa un espectro limitado de trastornos relacionados con la demencia. En los hallazgos publicados hoy en Nature Neuroscience, el equipo de Cambridge informa que estos modelos se cultivaron durante 240 días a partir de células madre que albergan la mutación genética más común en ALS/FTD, lo que antes no era posible y, en un trabajo no publicado, el equipo los ha cultivado durante 340 días.
Dr. Andrs Lakatos, el autor principal que dirigió la investigación en el Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, dijo: «Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos muy complejos que pueden afectar a muchos tipos de células diferentes y cómo estas células interactúan en diferentes momentos a medida que progresan las enfermedades».
«Para acercarnos a capturar esta complejidad, necesitamos modelos que sean más duraderos y repliquen la composición de aquellas poblaciones de células cerebrales humanas en las que suelen ocurrir alteraciones, y esto es lo que ofrece nuestro enfoque. No solo podemos ver lo que puede suceder al principio de la enfermedad, mucho antes de que un paciente experimente algún síntoma, sino que también podemos comenzar a ver cómo cambian las alteraciones con el tiempo en cada célula».
Mientras que los organoides generalmente se cultivan como bolas de células, la primera autora, la Dra. Kornlia Szebnyi, generó cultivos de cortes de organoides derivados de células de pacientes en el laboratorio del Dr. Lakatos. Esta técnica aseguró que la mayoría de las células dentro del modelo pudieran recibir los nutrientes necesarios para mantenerse vivas.
El Dr. Szebnyi dijo: «Cuando las células se agrupan en esferas más grandes, es posible que las células del núcleo no reciban suficiente nutrición, lo que puede explicar por qué los intentos anteriores de cultivar organoides a largo plazo a partir de células de pacientes han sido difíciles».
Usando este enfoque, el Dr. Szebnyi y sus colegas observaron cambios que ocurrían en las células de los organoides en una etapa muy temprana, incluido estrés celular, daño al ADN y cambios en la forma en que el ADN se transcribe en proteínas. células nerviosas y d otras células cerebrales conocidas como astroglia, que orquestan los movimientos musculares y las habilidades mentales.
«Aunque estas alteraciones iniciales fueron sutiles, nos sorprendió lo temprano que ocurrieron los cambios en nuestro modelo humano de ALS/FTD». agregó el Dr. Lakatos. «Este y otros estudios recientes sugieren que el daño puede comenzar a acumularse tan pronto como nacemos. Necesitaremos más investigación para comprender si este es realmente el caso, o si este proceso es provocado en organoides por las condiciones artificiales en el plato».
Además de ser útiles para comprender el desarrollo de enfermedades, los organoides pueden ser una herramienta poderosa para evaluar fármacos potenciales para ver cuáles pueden prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad. Esta es una ventaja crucial de los organoides, ya que los modelos animales a menudo no muestran los cambios típicos relevantes para la enfermedad y sería inviable tomar muestras del cerebro humano para esta investigación.
El equipo demostró que un fármaco, GSK2606414, fue efectivo para aliviar problemas celulares comunes en ALS/FTD, incluida la acumulación de proteínas tóxicas, el estrés celular y la pérdida de células nerviosas, por lo tanto, bloquea una de las vías que contribuye a la enfermedad. Medicamentos similares que son más adecuados como medicamentos y aprobados para uso humano ahora se están probando en ensayos clínicos para enfermedades neurodegenerativas.
Dr. Gabriel Balmus del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, autor principal colaborador, dijo: «Al modelar algunos de los mecanismos que conducen al daño del ADN en las células nerviosas y mostrar cómo pueden conducir a diversas disfunciones celulares, también podemos estar capaz de identificar otros posibles objetivos farmacológicos».
Dr. Lakatos agregó: «Actualmente no tenemos opciones muy efectivas para tratar la ELA/FTD, y aunque hay mucho más trabajo por hacer después de nuestro descubrimiento, al menos ofrece la esperanza de que con el tiempo sea posible prevenir o ralentizar la proceso de la enfermedad.
«También puede ser posible en el futuro poder tomar células de la piel de un paciente, reprogramarlas para hacer crecer su ‘mini cerebro’ y probar qué combinación única de medicamentos se adapta mejor a su enfermedad. »
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Los científicos cultivan cerebros en miniatura que imitan las principales características patológicas de la enfermedad de Parkinson Más información: Gabriel Balmus, cultivos de cortes de organoides cerebrales humanos con ELA/FTD muestran distintos astrocitos tempranos y objetivos patología neuronal, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-021-00923-4. www.nature.com/articles/s41593-021-00923-4 Información de la revista: Nature Neuroscience
Proporcionado por la Universidad de Cambridge Cita: hin de ‘mini cerebros’ cultivados en laboratorio t en las posibles opciones de tratamiento para la enfermedad de la neurona motora y la demencia frontotemporal (21 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-lab-grown-mini-brains-hint-potential.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.