Crédito: CC0 Dominio público
Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC informaron en la revista JCI Insight que alientan las primeras pruebas de una estrategia de terapia génica contra el síndrome de Angelman, un trastorno del neurodesarrollo que presenta control muscular y equilibrio deficientes, epilepsia difícil de tratar y discapacidades intelectuales.
El síndrome de Angelman afecta aproximadamente a uno de cada 20 000 niños, y solo en los EE. UU. se cree que hay más de 15 000 personas con esta afección. No existe un tratamiento específico, pero los científicos dirigidos por Ben Philpot, Ph.D., Profesor Distinguido Kenan de Biología Celular y Fisiología en la Facultad de Medicina de la UNC y Director Asociado del Centro de Neurociencia de la UNC, sugirieron previamente que la mejor manera de tratar el trastorno sería restaurar la función del gen UBE3A en las neuronas, que se ha perdido en el cerebro de las personas con síndrome de Angelman.
La genética del síndrome de Angelman es más complicada que los trastornos clásicos de un solo gen, como la fibrosis quística y anemia de células falciformes. Los seres humanos heredan una copia materna y una copia paterna de la mayoría de los genes. El síndrome de Angelman surge en niños cuya copia UBE3A materna ha sido mutada o eliminada de alguna manera. Por razones que no están del todo claras, las neuronas maduras normalmente expresan solo la copia materna de UBE3A; la copia paterna es efectivamente silenciada. Así, cuando se pierde la copia materna, la función del gen está ausente en las neuronas. Debido a que UBE3A codifica una proteína que ayuda a regular los niveles de otras proteínas importantes, su ausencia interrumpe gravemente el desarrollo del cerebro.
Para agravar la complejidad, las neuronas expresan dos variantes diferentes o «isoformas» de UBE3A que varían ligeramente en longitud a corto y una forma larga en una proporción de aproximadamente tres formas cortas por cada forma larga.
El equipo de Philpot pudo crear una versión de UBE3A que, cuando se expresa mediante neuronas, produce formas cortas y largas de UBE3A proteínas en una proporción casi normal. Los científicos insertaron su gen terapéutico UBE3A en un portador derivado del virus, o «vector», diseñado para una entrega confiable a las neuronas. Inyectaron una solución de este vector en espacios huecos, llamados ventrículos, en los cerebros de modelos de ratones recién nacidos con síndrome de Angelman, que carecen de la copia materna del gen de ratón Ube3a. Al igual que los humanos con el síndrome de Angelman, estos ratones no logran expresar la proteína UBE3A en sus neuronas y desarrollan deficiencias motoras, convulsiones y otros síntomas neurológicos en los primeros meses de vida.
Philpot y sus colegas verificaron que la proteína UBE3A transmitida por vectores se activó en las neuronas de todo el cerebro del ratón modelo Angelman solo unos días después de la inyección, a un nivel similar al del gen normal. Este tratamiento restableció el aprendizaje de habilidades motoras y los comportamientos esenciales de los ratones de excavar, hacer madrigueras y construir nidos. Los ratones no tratados desarrollaron las deficiencias habituales similares a las de Angelman. Los ratones tratados tampoco se volvieron tan susceptibles como sus homólogos no tratados a las convulsiones epilépticas inducidas experimentalmente y, lo que es más importante, no sufrieron ningún efecto secundario negativo obvio.
«Este fue un estudio de prueba de concepto, pero si estos primeros resultados se trasladaran a la clínica, representarían grandes mejoras en la calidad de vida de las personas con síndrome de Angelman», dijo el autor principal del estudio, Matt Judson, Ph.D., investigador asociado en Philpot Lab, que realizó la mayoría de los experimentos.
Los investigadores planean seguir desarrollando su estrategia, primero con más pruebas en ratones y monos para optimizar la dosis y los métodos de administración y, en última instancia, a la espera de resultados de seguridad prometedores, ensayos clínicos en humanos. Si tal terapia estuviera disponible, los investigadores esperan que podría brindar beneficios a personas de cualquier edad, pero quizás con beneficios variables.
«El rango desde el nacimiento hasta los cuatro años es probablemente ideal, pero creo que cada vez que podamos restablecer la función de este gen en el cerebro, es probable que veamos algunas mejoras», dijo Philpot.
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¿Puede la terapia genética ayudar a los niños con síndrome de Angelman a superar las convulsiones? Más información: Matthew C. Judson et al, La transferencia del gen hUBE3A de isoforma dual mejora los resultados conductuales y convulsivos en ratones modelo con síndrome de Angelman, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.144712 Proporcionado por University of North Carolina Health Care Cita: La terapia génica muestra una promesa temprana como tratamiento del síndrome de Angelman (22 de octubre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https:// medicalxpress.com/news/2021-10-gene-therapy-early-angelman-syndrome.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.