Las células cerebrales productoras de dopamina (teñidas de marrón) se protegieron con HPPE (paneles de la derecha) en el modelo de EP basado en neurotoxinas (MPTP; abajo) en comparación con células de control del vehículo (paneles de la izquierda). Crédito: Dr. Bobby Thomas de la Universidad Médica de Carolina del Sur.
La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno neurodegenerativo del movimiento más común y afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo ya más de un millón de estadounidenses. Si bien no existe una cura para la EP, las terapias actuales se enfocan en tratar los síntomas motores y no logran revertir, o incluso abordar, el daño neurológico subyacente. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) identificaron un papel novedoso para la proteína reguladora Bach1 en la EP. Sus resultados, publicados el 25 de octubre en Proceedings of the National Academy of Sciences, mostraron que los niveles de Bach1 aumentaron en los cerebros afectados por EP post mortem, y que las células sin Bach1 estaban protegidas de los daños que se acumulan en la EP. En colaboración con vTv Therapeutics, identificaron un potente inhibidor de Bach1, llamado HPPE, que protegía a las células de la inflamación y la acumulación de estrés oxidativo tóxico cuando se administraba antes o después de la aparición de los síntomas de la enfermedad.
«Esta es la primera evidencia de que Bach1 está desregulado en la enfermedad de Parkinson», dijo Bobby Thomas, Ph.D., profesor de Pediatría en la Facultad de Medicina y la Cátedra SmartState COEE en Neuroterapia Pediátrica.
En la EP, las células cerebrales que producen el mensajero químico dopamina comienzan a morir a medida que avanza la enfermedad, lo que provoca temblores y otras alteraciones de la función motora. Además, a medida que envejecemos, las neuronas acumulan daño a través de la inflamación y la acumulación de estrés oxidativo tóxico.
Hay muchos genes que combaten estas vías destructivas, muchos de los cuales están controlados por dos proteínas clave: Nrf2 y Bach1. Nrf2 funciona para activar la expresión de más de 250 genes que están involucrados en la protección de la célula contra estos factores estresantes. Por el contrario, Bach1 evita que estos genes se activen.
El laboratorio de Thomas descubrió que los niveles de Bach1 aumentan en los cerebros de autopsias de pacientes con EP, así como en modelos preclínicos de EP basados en toxinas, lo que sugiere que los niveles altos de Bach1 puede contribuir a la fisiopatología de la EP. Para confirmar esto, los investigadores agotaron Bach1 en un modelo de ratón con EP y demostraron que las neuronas productoras de dopamina estaban protegidas de algunas de las vías destructivas del estrés.
Para determinar cómo la pérdida de Bach1 protegía a las neuronas del estrés acumulado, analizaron el genoma completo de cerebros de ratones sin Bach1 y observaron qué genes se activaron.
«Lo que encontramos fue que Bach1 no solo reprime la expresión de genes protectores que están bajo el control de Nrf2, pero también regula la expresión de muchos otros genes no regulados directamente por Nrf2», dijo Thomas. «Entonces, inhibir Bach1 tiene ventajas adicionales además de activar Nrf2. Lo ideal sería un fármaco que inhiba Bach1 y también active Nrf2».
Con ese fin, Thomas se asoció con la empresa vTv, con sede en Carolina del Norte. Terapéutica para desarrollar inhibidores de Bach1. Usando su plataforma patentada TTP Translational Technology, vTv descubrió varios candidatos potenciales que fueron validados por Thomas. El principal candidato, HPPE, funcionó como un inhibidor superior de Bach1 en modelos in vitro. Es importante destacar que HPPE también fue un potente activador de Nrf2.
Por lo tanto, la intervención farmacológica con HPPE proporcionó el doble beneficio de estabilizar Nrf2 e inhibir Bach1. Pero, ¿cómo funcionaría HPPE en un modelo preclínico de ratón con EP?
La eficacia de HPPE se probó en un modelo de ratón con EP basado en neurotoxinas. HPPE alivió los síntomas de la enfermedad de Parkinson inducidos por toxinas cuando se administró antes de la inducción de la enfermedad o después del inicio de los síntomas de la enfermedad. Análisis adicionales demostraron que HPPE protege a las neuronas de las vías destructivas activando genes antioxidantes y desactivando genes proinflamatorios.
Curiosamente, HPPE funcionó mejor para proteger las neuronas que los actuales activadores Nrf2 aprobados por la FDA, como Tecfidera ( fumarato de dimetilo). Los activadores actuales funcionan como electrófilos: se unen de forma permanente a las proteínas y las modifican, lo que puede provocar toxicidad celular o activación del sistema inmunitario y tener muchos efectos secundarios.
«El aspecto más interesante del estudio es que el inhibidor de Bach1 es no es electrófilo, por lo que no funciona como los activadores Nrf2 aprobados por la FDA», dijo Thomas. «Como resultado de esta diferencia, con suerte, HPPE no demostrará tantos efectos secundarios».
La interrupción de Bach1 y la activación simultánea de Nrf2 proporcionan claramente una base sólida para usar HPPE como potencial terapéutico en la EP. . Pero quedan varias preguntas sin respuesta. Si bien no se observaron efectos secundarios con el tratamiento agudo con HPPE en el modelo de ratón con EP, un objetivo clave para avanzar es determinar qué impactos, si los hubiere, podría tener el uso a largo plazo de HPPE. Otra pregunta clave se centra en los beneficios de modular esta vía en modelos más crónicos de EP, otros tipos de células en el cerebro y potencialmente otras demencias.
«Esta vía puede ser beneficiosa siempre que tenga deficiencias en la función antiinflamatoria». disfunciones mitocondriales», dijo Thomas. «Creo que cualquier enfermedad que tenga este tipo de etiologías se beneficiaría de la modulación de esta vía».
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Se busca una nueva dirección de tratamiento en el Parkinson mediante el bloqueo del bloqueador de una protección natural Más información: La desrepresión de Bach1 es neuroprotectora en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2111643118. Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad Médica de Carolina del Sur Cita: El deterioro de las células cerebrales en la enfermedad de Parkinson se ralentiza al bloquear el Bach1 proteína, muestra de estudio preclínico (25 de octubre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-deterioration-brain-cells-parkinson-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.